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五治 疗（第11页）

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受体的拮抗作用，导致5-HT对DA释放的抑制作用被抑制，DA神经元脱抑制，因此刺激了DA的释放；如利培酮、齐拉西酮、鲁拉西酮、帕利哌酮等，具有此类特征的药物又称为5-HT和DA平衡拮抗剂（SDA）。②药物与D

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受体“松散而短暂”地结合，可以快速解离，如氯氮平、喹硫平、氨磺必利和奥氮平等，仅与受体作用几分钟后迅即解离；理论上这样的结合方式既可以达到抗精神病作用，又可以在发生EPS、高催乳素血症和阴性症状加重前从受体上解离出来。③DA受体部分激动作用，这类药物能将DA受体稳定于完全激动和完全拮抗之间的状态，在中脑边缘系统，药物将高活性的DA神经元的D

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受体部分拮抗，使其下降到能有效控制阳性症状的程度，但又不完全拮抗D

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受体；在黑质纹状体系统、漏斗结节系统同样因为部分拮抗，使得DA活性降低，但因没有完全拮抗，不足以引起EPS、高催乳素血症，如阿立哌唑。

这些非典型特征使得SGAs引起EPS的风险降低，高催乳素血症发生率低，并能够改善阴性症状、情感症状和认知症状。但这类药物长期使用导致体重增加和代谢不良反应的发生率升高，包括体重增加、糖尿病、高脂血症等。每种抗精神病药的药理作用、用量用法和不良反应参见相应章节。

（2）药物的有效性：抗精神病药物对精神分裂症的不同时期均有效。大量临床试验和实践证实了FGAs对于精神分裂症阳性症状的疗效优于安慰剂和镇静剂，对阳性症状治疗的效应值也高于对阴性症状、抑郁和认知损害的疗效，但FGAs之间的疗效没有明显差异。氟哌啶醇在近30年来的随机对照试验（RCT）中被用作SGAs疗效验证的阳性对照药，因此氟哌啶醇对精神分裂症急性期和维持期的疗效得到了充分的证实。

SGAs上市之初被寄予厚望，研究者希望SGAs能够获得更优异的疗效，并规避FGAs的不良反应。越来越多的大型临床试验、meta分析结果提示，FGAs与SGAs在阳性症状控制差异不大；但SGAs在阴性症状、认知功能改善方面显著优于FGAs；抑郁症状的改善也稍优于FGAs。使用SGAs首发患者的复发率比FGAs低15%，提示虽然SGAs与FGAs的总体疗效差别不大，但SGAs对首发精神分裂症患者的症状改善更为全面。对于复发患者，meta分析显示氨磺必利、氯氮平、利培酮、奥氮平等SGAs在总体疗效上具有优势（效应值为轻度-中度）；从全因停药率（即由于无效、不耐受、依从性差而停药）、长期缓解率及复发率来看，SGAs也比FGAs更具优势。这些优势除了来源于对精神分裂症不同症状的疗效差异之外，也部分来自于SGAs在耐受性上的优势，后者使得患者可以坚持治疗的时间更长，总体获益更多。

（3）抗精神病药的选择：选择抗精神病药治疗急性精神分裂症需要考虑到患者个体、疾病特征和药物特性三个方面的特点。

从个体方面来说，患者的年龄、性别的差异不仅会表现在疾病的临床表现和严重程度上产生差异，也会影响用药方案的制定。患者个体的躯体状态、躯体疾病史（以及躯体疾病的家族史）及合并用药同样影响药物的选择，比如患有心血管疾病、糖尿病和其他代谢综合征风险或家族史的患者应尽量避免代谢不良反应明显的抗精神病药。有急性心肌梗死病史的成年精神分裂症患者，其心肌梗死二级预防要求血清低密度脂蛋白水平持续低于0.21mmolL，否则增加再次梗死的风险，故在选择抗精神病药物因避免升高血脂水平的药物。应尽可能从患者、家属或之前的治疗医生、既往病例中获得以往用药的时间、疗效、不良反应和依从性，以明确哪些药物可能有效或无效，以及患者对各种不良反应的耐受情况。家族中其他成员使用抗精神病药的治疗史也可以参考。

从治疗药物特征来说，每种药物的药理学特征、药物的有效性、安全性以及药物相互作用各不相同，适用人群也不尽相同。药效学特征决定了FGAs的EPS比SGAs更为显著，在不同的SGAs中，5-HT和DA平衡拮抗剂的EPS可能比DA受体部分激动剂更多见。经过多条代谢途径清除的药物则较少受到其他药物对其代谢的诱导或抑制，如齐拉西酮有3条代谢通路，而氯氮平与氟伏沙明合用时可能会受到后者对其代谢抑制而出现血药浓度的升高。LeuchtS的Meta分析可以显示不同抗精神病药疗效和不良反应的相对等级，对于每一位患者个体来说，抗精神病药物的选择都是风险和获益的平衡。

疾病特征也是抗精神病药选择的重要依据，首次发作或是多次发作、目前主要的临床相、急需控制的靶症状、合并的其他精神症状和精神障碍等关键信息，在抗精神病药的选择时应仔细权衡。比如阴性症状为主的患者应尽量选择SGAs治疗，且目标剂量相对较低于平均剂量，单一用药观察时间宜更长以便评估疗效。相反，精神病学症状严重、急性激越的患者则需要快速控制症状，应选用起效迅速的药物和剂型，以降低对自己和他人的风险。

1）首次发作的患者：对首次出现精神病性症状的个体应进行详细的诊断性评估，包括体格检查和神经系统检查、实验室检查、药物滥用的筛查，以排除躯体疾病或脑器质性疾病（如脑炎）所导致精神障碍，必要时进行脑影像学检查（如头颅MRI或CT）。确诊之前谨慎使用抗精神病药物治疗。

一旦确诊为精神分裂症，应尽快给予药物治疗。研究显示未治疗的精神症状的持续时间（durationofunmedicatedpsychosis，DUP）与不良预后呈正相关。相对于复发的精神分裂症患者来说，首发患者对药物的疗效和不良反应更为敏感，故给予低剂量起始，加药速度可以适当减缓，目标剂量多数为中低剂量，比如利培酮的推荐剂量为4mgd，奥氮平的推荐剂量为10mgd。FGAs中证据最多的是氟哌啶醇，在

大量首发患者在治疗第1周就有疗效，持续治疗3个月的缓解率最高可达87%。尽管FGAs和SGAs对首发患者均有效，但使用SGAs患者的复发率比FGAs低15%，这可能是因为SGAs的运动系统不良反应轻微，患者可坚持更长时间的治疗，因而可从治疗中获益更多。由于SGAs在心血管系统和代谢方面的不良反应，很多现行指南推荐优先选择代谢风险较小的SGAs作为首发患者的治疗药物，原则上不推荐氯氮平作为首选。

对于首发患者来说另一个问题就是复发率高，因此在急性治疗同时应谨慎地权衡疗效、不良反应以及社会和职业成本，考虑到长期治疗的潜在风险和复发风险，建立治疗联盟，提高治疗的依从性，尽可能降低复发风险。

2）反复发作的患者：精神分裂症患者复发会导致精神痛苦、生活紊乱、对自身和他人的危险行为，因此需要在诊断评估的同时立即开始药物治疗。起始治疗同样推荐单药治疗，现有的FGAs和所有的SGAs对精神分裂症急性加重都有疗效，在药物选择上需要兼顾患者的疾病特征、药物治疗史、患者躯体状况以及药物本身的特性，优先选择既往治疗有效且耐受性好的抗精神病药作为此次发作的治疗药物。

多数抗精神病药物的剂量应根据患者的耐受情况、药物的效价特点、剂型（速释剂型或缓释剂型），从初始剂量尽快地调整至目标剂量范围。某些药物如喹硫平（速释片）、氯氮平、伊潘立酮需要缓慢加量以避免镇静、低血压等不良反应。一般情况下喹硫平与伊潘立酮可在1周内达到治疗剂量水平，而氯氮平和其他高剂量的FGAs需要在2～3周内逐渐达到治疗剂量。

新近研究显示急性精神分裂症患者的精神病性症状在治疗最初2周的改善最快，在随后的治疗中，改善速率减慢，但改善可以持续数周至数月；如果使用一种抗精神病药物治疗2周后总体精神病理学方面仅有轻微改善，那么在之后的6～8周内改善通常也很微弱。由于这一结果反映的是群体的平均情况，在对于个体患者来说需要审慎对待，不推荐在最初的治疗中频繁更换抗精神病药。无论对于首发、复发患者，还是换药治疗的难治性患者，均需坚持足疗程、个体化的原则。复发患者的治疗剂量多为中高剂量。这一剂量范围的FGAs长期使用会导致运动系统不良反应如TD的发生。SGAs长期使用带来的代谢和心血管风险也需要引起足够的关注。

3）特征性临床表现的治疗方案急性激越兴奋的治疗：一部分急性期患者表现为极度的焦虑不安、精神运动性兴奋，或者以紧张、敌意、攻击、冲动行为作为主要表现，这些状况则可称之为“激越兴奋”状态。在精神科急诊、住院部经常会有以激越为突出临床特征的患者，这些患者一部分是急性起病的首发患者，另一部分是慢性精神分裂症患者出现的急性加重。导致慢性患者急性加重的原因多种多样，包括合并躯体疾病、合并酒药滥用、抗精神病药物剂量急剧波动、合并用药，也可能是病情的自然波动。这时就需要仔细评估可能的病因，并做出相应的“对因”处理以避免激越持续存在。

急性激越的治疗目标是让患者尽快平静下来，预防患者对自身和他人的攻击和伤害，在评估激越水平的同时需要改善环境的安全性、提高患者的参与度，及时恰当的口头“降温”。这些措施都无效或无法实施时，则需要进行相应的隔离、约束和药物治疗。

合作的患者可以口服抗精神病药或苯二氮

类药物（benzodiazepines，BZs），不合作的患者、病情急迫需要快速起效的患者可以给予上述药物的肌内注射治疗，甚至联合使用一种抗精神病药物和一种BZs的注射治疗。常用于控制急性激越的药物治疗有：FGAs注射治疗、SGAs注射治疗快速给药方案，以及BZs口服或注射治疗。与口服制剂相比，肌内注射治疗的患者能更快地达到有效血浆浓度，给药后10～30分钟内患者可以平静下来，而口服给药可能需要30～60分钟才能使患者平静。

FGAs注射治疗：氟哌啶醇（2～5mg）肌内注射，间隔4～6小时重复给药，可以快速控制激越，EPS及其他不良反应相对轻微。氯丙嗪（25～50mg）肌内注射，每日2次，相对氟哌啶醇来时，其低血压、自主神经系统的不良反应大。北京大学第六医院的临床研究和实践发现，在氟哌啶醇或氯丙嗪注射治疗的同时，给予异丙嗪25～50mg肌内注射或口服，可以增加FGAs的镇静作用，加强控制兴奋冲动的效果，且能够减轻FGAs引起的EPS。

SGAs注射治疗快速给药方案：①奥氮平：口服的常规剂量是每30分钟至2小时重复给药5～10mg，一天内最多20mg，服药不合作的患者可以相等剂量的奥氮平口腔崩解片代替；奥氮平针剂肌内注射：推荐剂量是每2～4小时重复给药10mg，最大剂量为30mgd。对于痴呆伴有的激越，肌内注射5mg就有效。②齐拉西酮（注射液）：推荐剂量是至少间隔4小时给予20mg，或者间隔2小时给予10mg，最大剂量为40mgd。常规注射不超过3天，应尽快给予口服药物。③利培酮：口服液和口腔崩解片的常规剂量是每30分钟至2小时给予1～2mg，初始最大剂量可至4mgd。④阿立哌唑注射液：推荐9.75mg（剂量范围：5.25～15mg）单次肌内注射，若需再次给药，应至少间隔2小时。最大剂量为30mgd。同样，应尽快改为口服给药。

苯二氮

类药物口服或注射治疗，常用的有劳拉西泮（1～4mg）、氯硝西泮（1～2mg）、地西泮（5～20mg），每日1～2次或按需要使用。BZs治疗避免了FGAs的运动不良反应，但此类药物肌内注射吸收差，有一定的呼吸抑制作用，对于老年人、并发躯体疾病者需要监测呼吸，准备好BZs的拮抗剂氟马西尼，必要时用以拮抗BZs的效应以缓解呼吸抑制。

在治疗急性激越时，BZs口服注射可以与前2种方案联合或交替使用。需要注意的是奥氮平与BZs联合注射会引发猝死的风险，氯氮平合并BZs注射会增加呼吸衰竭的可能。

激越治疗期间应该每天评估一次（或多次）治疗效果，以确定激越是否控制。一种方案治疗无效时，需审查无效的原因，更改治疗方案。如果激越状态同时伴有严重拒食、自伤伤人风险，或具有紧张症特征，或药物治疗无效也可以考虑紧急使用（改良）电休克治疗（ECT），以快速缓解症状，挽救生命。以上治疗方案无效的患者，若躯体状况允许，也可以考虑使用氯氮平或者抗精神病药合并心境稳定药如丙戊酸钠治疗。

一旦激越改善，就可以逐渐停止使用肌内注射而改为口服治疗。如果使用SGAs治疗急性激越有效的话，之后的抗精神病药物治疗可以继续使用同一种SGAs，直至足量足疗程。如果使用FGAs控制激越、后续口服药物不使用FGAs的话，多数患者可以肌内注射的同时给予一种SGAs口服，以便在短期内将FGAs注射减少或停用，继续SGAs系统治疗。两种药物合并治疗时应注意药物相互作用、不良反应的叠加。

急性紧张症精神运动性抑制的治疗：此类患者首先应进行全面的躯体评估，排除脑器质性疾病所致的紧张症，寻找其他可能的病因，包括抗精神病药所致的恶性综合征、心境障碍伴有的紧张症。

治疗方面首先是保障营养支持、水电解质平衡。尽管缺乏RCT的支持，开放研究证实BZs可以作为紧张症的一线治疗，其中劳拉西泮因其口服吸收完全、肌松作用轻微更具有优势。BZs治疗无效或者需要紧急治疗的患者可以选用电休克治疗，或舒必利静脉滴注治疗，起始剂量为50～100mgd，3～5天内逐渐增加至目标剂量200～600mgd，可以持续治疗1～2周。能够通过口服给药、症状相对平缓的患者也可以口服SGAs作为起始治疗。起始治疗有效后，需要再次评估紧张症的程度以及现存的目标症状，以明确下一步的治疗方案，可以改为舒必利口服或继续SGAs口服治疗。

阴性症状的治疗：精神分裂症患者的阴性症状主要表现为表达减少、情感淡漠、情感平淡和缺乏活力，可以分为原发性和继发性两种。原发性阴性症状是精神分裂症的核心症状。导致继发性阴性症状的原因有：阳性症状如评论性幻听、关系妄想导致的社交回避，抗精神病药治疗中出现了EPS、TD，影响情感表达；抑郁症状（社交回避）抗精神病药治疗过程中出现了EPS、TD，影响情感表达；抑郁症状（精神分裂症后抑郁、抗精神病药所致的抑郁）；环境影响（住院治疗相对隔离）。针对以上原因给予相应的处理可以部分缓解继发性阴性症状。

FGAs和SGAs对继发性的阴性症状均有疗效，优于安慰剂；在SGAs中，氨磺必利、氯氮平、奥氮平和利培酮对于阴性症状的疗效优于FGAs，也有RCT研究显示帕利哌酮、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑对阴性症状为主的患者具有疗效，目前尚无证据支持鲁拉西酮、伊潘立酮、佐替平、舍吲哚治疗阴性症状为主的患者。对于以阴性症状为主的患者可以避免首选FGAs。

一般来说，对于原发性阴性症状的治疗剂量应低于对阳性症状的治疗剂量，氨磺必利的推荐剂量为50～300mgd，奥氮平在5～10mgd的剂量下治疗阴性症状为主的精神分裂症患者更为有效。

也有研究支持SGAs联用抗抑郁药和谷氨酸能药物来改善阴性症状。由于抗抑郁药的异质性，大量阴性的研究结果使得很难做出统一的结论，可以酌情选择氟西汀、曲唑酮、米氮平或米安舍林。研究显示可能对阴性症状有改善作用的其他药物包括乙酰半胱氨酸、D-丝氨酸、美金刚，或者托烷司琼和米诺环素。

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