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第二节 病因和发病机制（第3页）

CLOCK

、

NPAS2

、

ARNTL1

、

NR1D1

、

RORB

、

CSNK1

、

GSK3-β

、

Per

家族、

TIMELESS

等）的结构和功能有关。双相情感障碍的不同发作期，生物钟相关基因的表达水平可能不同。如Novakova等研究发现躁狂发作患者时，颊黏膜Per1和NR1D1（REV-ERB-α）基因表达较抑郁发作患者高。

并且，生物钟基因的结构和功能与锂盐的疗效相关。如

NR1D1

（REV-ERB-α）基因的结构和功能与锂盐疗效和作用机制有关。2014年，Cell杂志发表研究：当敲除小鼠

NR1D1

（REV-ERB-α）基因或药物抑制NR1D1（REV-ERB-α）功能，小鼠将出现类似躁狂发作的表现。而2006年，Science杂志所发表研究发现锂盐可以抑制控制昼夜节律的酶GSK3，而GSK3会抑制小鼠和人类细胞中受体NR1D1（REV-ERB-α）受到破坏，从而让

BMAL

和

CLOCK

基因得以活化。同样，细胞培养研究发现锂盐能降低NR1D1（REV-ERB-α）的表达。

六、神经可塑性与神经营养

双相情感障碍与多种生物学改变有关，其中神经可塑性研究越来越受人关注。神经可塑性（neuro-plasticity）或脑可塑性就是指中枢神经系统（CNS）在形态结构和功能活动上的可修饰性。即指在一定条件下CNS的结构和机能，能形成一些有别于正常模式或特殊性的能力。

神经营养失衡假说与神经可塑性密切相关。脑源性神经营养因子（BDNF）属于神经营养素家族，BDNF与酪氨酸激酶B（TrkB）结合，激活参与神经营养因子作用的信号转导途径，对发育过程中神经元的存活、分化以及成年神经元的存活、功能起重要作用。不少抗抑郁药物、电休克治疗和丙戊酸、碳酸锂等心境稳定药等均可以增加神经元的可塑性，从而产生神经保护作用。动物模型或尸脑研究发现，前额叶皮质、海马等关键脑区BDNF水平下降与抑郁发作、双相情感障碍均有关，心境稳定药、抗抑郁药物或电休克治疗能选择性上调关键脑区BDNF基因表达水平，从而调控神经元的生长、发育、轴突生长及新神经元连接的形成，逆转或阻断神经元萎缩及细胞凋亡，增强中枢神经元可塑性。

心境稳定药增加神经元可塑性可能与调控神经元内信号转导通路的变化有关。

1.磷酸肌醇-蛋白激酶-C环路

心境稳定药可抑制磷酸肌醇-蛋白激酶C通路。锂盐和丙戊酸盐可以减少肌醇向胞内转运；同时锂盐作为肌醇磷酸酶的非竞争抑制剂，可阻止三磷酸肌醇转化为肌醇，从而影响了蛋白激酶C信号传导通路。

2.Wnt信号通路

心境稳定药通过作用于Wnt信号通路提高神经元可塑性。Wnt可激活散乱蛋白（dishevelled，Dsh），后者能抑制糖原合成激酶（GSK-3β）和蛋白激酶A，GSK-3β可以磷酸化β-链蛋白，使其降解。锂盐通过抑制GSK-3β提高β-链蛋白水平，产生抗凋亡效应，并通过T细胞因子淋巴增强因子1TcfLef-1刺激轴突生长。丙戊酸盐和其他抗惊厥药，也通过抑制GSK-3β或诱导β-链蛋白来抗凋亡。

3.神经营养因子下游信号传导通路

心境稳定药可影响神经营养因子信号传导通路。脑源性神经营养因子（BDNF）信号传导通路可能参与电休克治疗和心境稳定药治疗的作用机制。

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