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第三节 凝血酶的直接抑制剂（第1页）
“连续性肾脏替代治疗（..）”！
第三节
凝血酶的直接抑制剂
一、水蛭素
水蛭素的分子量为6.98kD，它能不依赖于辅助因子而直接抑制凝血酶的活性，且不与HIT抗体发生交叉反应，是作为HIT患者抗凝治疗的一线选择，但当患者再次暴露于水蛭素时可能发生过敏反应。其正常半衰期为1～3小时，不能通过透析膜，但能被血液滤过清除，清除率与滤过膜的筛选系数有关。水蛭素的使用存在以下一些问题：①超过90%的水蛭素是从肾脏清除，在肾衰竭患者中其半衰期可延长至36～75小时；②APTT值与体内水蛭素水平的线性关系只存在于水蛭素低浓度时，因此需要检测更为可靠的Ecarin凝血时间（ECT），但ECT检测在临床上并未常规开展；③在长时间使用时会产生抗水蛭素抗体，抗体通过阻碍水蛭素的肾脏清除而延长其血浆半衰期；④缺乏简单有效的拮抗剂。上述因素增加了水蛭素使用过程中的出血风险，其作为抗凝剂在CRRT中使用时出血率可达38%。在CRRT中水蛭素被连续或间断输入，尚需进一步试验来探讨水蛭素使用的最佳剂量和安全性问题。
二、阿加曲班
阿加曲班为精氨酸的衍生物，是第二代的凝血酶直接抑制剂。它与凝血酶可逆性地结合，且半衰期较短，约40～50分钟，因而机体能在停药后较快地恢复正常的凝血功能。阿加曲班通过肝脏代谢和胆汁排泄，不与HIT抗体产生交叉反应，是急性肾损伤患者和HIT患者接受CRRT治疗时较好的抗凝选择，同时也可用于因抗凝血酶Ⅲ缺乏而致肝素抵抗的患者。与水蛭素相似，阿加曲班没有特效的拮抗剂，但是APTT值与其血浆浓度具有很好的相关性。其在CRRT中的推荐用法为：首剂250μgkg，维持剂量2μg（kg·min）［对于肝衰竭患者减量至0.5μg（kg·min）］以维持APTT在正常值的1～1.4倍。
三、硫酸皮肤素
硫酸皮肤素通过增强内源性肝素辅因子-Ⅱ的作用而选择性抑制凝血酶，它不与血小板发生相互作用，在肾衰竭患者中半衰期延长2.5～3倍。硫酸皮肤素已被成功用于普通透析的抗凝治疗，但在CRRT中的使用经验较少。VitaleC等报道将硫酸皮肤素用于急性肾衰竭患者的CRRT治疗，平均滤器寿命达58小时，显著高于肝素抗凝组的47小时，且无出血事件的发生。其在CRRT中的推荐使用剂量为首剂150mg，维持剂量15mgh，控制APTT在正常值的1～1.4倍。
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