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第六节 滤器膜材料研究进展（第1页）

“连续性肾脏替代治疗（..）”！

第六节

滤器膜材料研究进展

一、高截留点滤器膜

随着透析机安全性与透析膜生物相容性的不断改进，终末期肾脏病（endstagerenaldisease，ESRD）患者的合并症与死亡率也在下降，血液透析患者的死亡率仍然很高，其中心血管疾病是首要死因。常规的血液透析治疗不能有效清除中分子毒素及蛋白结合毒素，越来越多的证据表明这些成分在尿毒症患者的心血管疾病发生发展过程中发挥了重要作用。因此，需要增大透析膜的通量以清除更多的中分子毒素及蛋白结合毒素。高通量透析膜的出现，使对尿毒症毒素的清除有所增加，然而仍不能完整的复制肾脏的毒素清除功能。健康的肾脏，肾小球最大滤过分子量接近65kD，目前高通量透析膜的截留分子量一般在10～20kD，对于分子量更大的中分子毒素（如炎性细胞因子）及蛋白结合毒素的清除仍非常有限，而这些毒素的滞留引起一系列不良的生物学效应，包括免疫应答功能受损，慢性炎症状态以及内皮细胞损伤。因此，有效截留分子量接近天然肾小球（65kD）的高截留点（highcut-off，HCO）透析膜受到关注。尽管高截留点透析膜还缺乏具体定义，一般其孔径值为0.008～0.01μm，是一般高通量透析膜（0.003～0.006μm）的2～3倍，是血浆滤过膜的120。孔径的增大使高截留点膜在体外的截留分子量达100kD，在血液中大约为50～60kD。目前市场上的HCO膜材料主要有PESPVP、PS、纤维素膜等，应用最广泛的是金宝公司2007年发布的HCO1100膜，其膜孔径为8nm，超滤系数33ml（h·mmHg·m

2

），筛选系数：β

2

微球蛋白1.0，肌红蛋白0.9，白蛋白0.1。HCO膜通透性的提高并没有影响膜材料原有的良好血液相容性，内毒素反渗也没有增加。

尽管大量动物实验显示了HCO膜的潜力，但其临床研究是从这项研究开始的，研究者将30例伴AKI的败毒血症患者随机分到HCO膜（60kDP2SHGambro）组和一个普通截留点膜（35kDPolyflux11S）组，研究发现HCO膜组，患者去甲肾上腺素的用量显著减少（P=0.0002），IL-6清除增加了10倍（P=0.0001）。目前关于HCO膜最大规模的临床研究是HighCut-OffSepsis（HICOSS）研究，结果证实了HCO膜的安全性，但对其有效性的证据尚不充分。研究将120例伴AKI的败血症休克患者随机分到传统膜和HCO膜（分子量截止为60kD）治疗组，两组患者都进行连续5天的CVVHD治疗，然而在纳入81例患者后研究提前终止，因为没能发现两者28天死亡率有差别（HCO膜组31%，传统膜组33%），同样两组在血管加压药使用剂量、呼吸机使用时间、ICU入住时间等方面均未发现差异；但两组患者白蛋白水平也无显著差异，证实了HCO膜临床应用的安全性。应该强调的是，该研究是在CVVHD模式下实施的，而在一项体外研究中，实验组及对照组均使用截留点100kD的HCO滤器别以16.6ml（kg·h）和80ml（kg·h）的超滤剂量透析，高超滤量组细胞因子的清除增加10倍，证明高容量血液滤过（high-volumehemofiltration，HVHF）和高渗透血液滤过（highpermeabilityhemofiltration，HPHF）存在协同作用。因此尽管HICOSS研究的阴性结果，研究者依旧对HCO膜寄予了很高的期望，不同的杂合治疗模式可能成为今后新的研究思路。HCO膜起初主要用于清除急性脓毒血症患者体内的炎性细胞因子，现在临床还将其用于骨髓瘤肾病和横纹肌溶解综合征。研究证实HCO膜透析联合有效的化疗能使骨髓瘤肾病患者血清单克隆游离轻链浓度持续降低，这带来更好的肾功能恢复。在横纹肌溶解综合征患者中，快速升高的肌红蛋白是导致肾损伤的原因，虽然普通高通量透析膜可以清除一定量的肌红蛋白，但Naka及其同事证明HCO膜对肌红蛋白的清除是普通高通量膜的5倍。

二、滤器膜对内毒素的清除

内毒素是革兰阴性菌细胞壁表面的一种物质，化学成分为磷脂多糖-蛋白质复合物，其毒性成分主要为类脂质A。进入血液的内毒素，引起白细胞的一系列活动，最终导致细胞因子的产生和慢性炎症。长期处于微炎症状态，是长期透析相关并发症发生原因之一，甚至在一些患者中引起脓毒血症。多项研究均证实高通量透析明显增加透析液中内毒素跨膜转运进入血液的风险。一个长期透析患者每年的血液透析治疗大约要暴露于18000～30000L透析液，欧洲和美国的多项研究显示目前20%的临床透析用水内毒素浓度超过推荐标准。生产超纯透析液不仅增加透析成本，更不能为许多小的透析中心设备和条件所接受。因此，滤器膜作为阻止内毒素进入血液的最后一道屏障，提高其对内毒素的清除就显得尤为重要。

滤器膜对透析液中内毒素的清除主要通过吸附和滤过两种形式实现，一般认为吸附是透析膜清除内毒素的主要方式。MichaelHenrie及其同事以PS、PES为膜材料研究了滤器膜壁厚、通量、多孔性等几何因素对滤器膜的内毒素清除能力的影响，发现厚壁和低通量滤器膜能更好地阻止内毒素进入血流侧，并认为其原因可能是厚壁滤器膜有长而弯曲的孔道和更大的吸附面积，而低流量滤器膜可以减少内毒素反向滤过。滤器膜的表面特性同样对其内毒素吸附能力有重要影响。内毒素分子中同时存在疏水的脂质A和亲水的多糖区域，使其既能吸附在疏水表面又能吸附在亲水表面，而疏水表面对内毒素表现出更强的亲和力。调节膜表面亲水基团和疏水基团的适当分布，可充分利用内毒素分子的两性特征，增强其对内毒素的吸附。Mares等发现膜表面的负电荷同样可以增强滤器膜对内毒素的吸附能力。滤器膜的内毒素吸附能力很大程度决定于其膜材料，但是不同的制膜工艺及修饰处理对其内毒素吸附性能亦有显著影响。如何准确评估内毒素清除性能提高所带来的临床获益亦是有待解决的问题。

三、滤器膜在脓毒血症及全身炎症反应综合征方面的进展

近年来，几乎所有关于脓毒血症及全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）治疗剂量的研究都得到了阴性结果，研究者更多地关注于开发新型的膜材以清除炎症介质。

膜材的吸附性能越来越受到重视，因为大部分促炎和抗炎介质的分子量介于0.5～60kD之间，甚至有些炎症介质的分子量达到65kD以上，很难以滤过的形式得到清除。膜材对于炎症介质的吸附性能成为研究的重点，主要包括非选择性吸附膜和半选择性吸附膜（特别是对内毒素的吸附）。目前在这个方面聚丙烯腈膜及聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）膜受到广泛的关注，并通过表面改性等方式合成了一系列高吸附性能的新型膜材。在一个犬的内毒素休克的模型中，研究者发现聚丙烯腈膜相对于聚砜膜取得了更好的血流动力学结果，研究者推测可能和聚丙烯腈膜通过吸附清除了更多炎性介质有关。最近，很多生产聚丙烯腈膜的厂商都推出了新的吸附性能更强的聚丙烯腈膜如AN69ST（ST意为surfacetreatment），通过表面处理嫁接一层聚乙酰亚胺然后再包被一层肝素分子，调整了膜表面的极性，膜的吸附能力显著的加强。日本的一项研究显示这种新型AN69ST膜的一个突出优点便是能够有效的吸附高迁移率族蛋白-1（HMGB-1），HMGB-1是一种非常上游的炎症介质，在其诱导下可生成大量的细胞因子，HMGB-1的分子量接近30kD，因此很难通过一般的滤过方式清除，甚至高截留点膜对其清除也很有限。这一发现似乎揭示了CRRT治疗脓毒血症及SIRS更为上游的机制，然而目前的数据主要还是来自体外实验，我们应该对其保持谨慎。AN69Oxiris是另一种新型的聚丙烯腈膜，它和AN69ST相似同样通过聚乙酰亚胺及肝素修饰，与AN69ST相比其第二层聚乙酰亚胺的浓度提高了3倍，第三层肝素分子的浓度提高了10倍（并且具有生物活性），通过多聚阳离子对其表面极性的调节，增强了其吸附能力并可以选择性地吸附内毒素（表面一般带负电荷）。在一个脓毒血症的猪的模型中，使用AN69Oxiris膜进行6小时的HVHF（高容量血液滤过），脓毒血症的临床表现及生物学指标都较使用传统AN69膜的对照组改善明显。不过，目前为止还缺乏AN69Oxiris膜在人类脓毒血症患者中的数据。PMMA膜是另一种高效吸附能力的膜材，很多研究显示PMMA在CVVH模式也能以吸附的方式高效的清除大量的细胞因子，甚至有研究显通过PMMA膜在CVVH模式治疗下血浆乳酸水平显著下降，并且PMMA膜能够通过吸附分子量达65kD的大分子炎症介质。另外，PMMA膜对HMGB-1的吸附能力可以达到AN69ST膜的一半。总之，随着这些新型膜材的不断问世，通过清除多余的炎症介质从而治疗感染性休克已经不仅仅是一个理论，更逐渐成为一种颇有前途的新疗法。

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