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三神经免疫学（第4页）

有研究者纳入抑郁发作3次以上的患者，并将一级、二级亲属中有双相障碍的患者排除在外，以便寻找与单相抑郁障碍特异性相关的连锁基因。使用这种方法，Holmans等（2004）发现与抑郁障碍密切相关的基因位于15号染色体（15q25.3～26.2）。其他研究发现与抑郁障碍相关的染色体片段包括1p36，12q23.3～q24.11和13q31.1～q31.3，但重复验证的结果并不一致。

（2）5-HT标记和抑郁障碍：

选择性作用于5-HT受体的药物能够很好地改善抑郁症状，因此5-HT转运体可能与抑郁障碍的易感性和抗抑郁药物的应答有关。等位基因的关联研究也提示5-HT转运体基因（位于17q11.1～12）与抑郁障碍相关，该基因的一个等位基因的存在大大增加了罹患抑郁障碍的风险。这个研究也包括了许多双相抑郁障碍患者，但并未发现该基因与双相抑郁障碍患者存在关联性。17q11.1～12区的标志与抑郁障碍，而非双相障碍存在连锁的结果在另外两个研究中也得到了证实。

尽管目前基因连锁研究发现了一些与抑郁障碍相关的染色体片段，但尚缺乏明确的结论。这些结果再次强调了抑郁障碍是一种由多个微小作用基因共同影响的复杂疾病。

5.与抑郁障碍相关的候选基因研究

主要从抗抑郁药作用的靶点（如受体、转运体或酶）的基因变异着手研究，有以下一些阳性的发现。

（1）5-HT受体的基因变异：

如5-HT

2A

受体基因有两个功能多态性位点（T120C和His452Tyr），研究发现T102C位点携带C等位基因者比携带T等位基因者对SSRIs或TCAs抗抑郁药治疗更为敏感。一项纳入1953名抑郁症患者的序贯治疗研究（STAR*D）探讨了编码5-HT

2A

受体基因与疗效的关系，并发现两者呈中度相关。欧洲发起的抑郁障碍基因组与治疗药物研究（GENDEP）是第一个关注抗抑郁药物疗效与不良反应的大规模多中心的药物基因组学研究。该研究纳入了760名抑郁症患者，根据临床判断给予12周西酞普兰或去甲替林治疗。初步分析发现，与西酞普兰疗效相关的基因变异位于编码5-HT受体的基因rs9316233，与去甲替林疗效相关的基因变异位于去甲肾上腺素转运体基因（SLC6A2），而糖皮质激素受体的变异（SLC6A2）则能够预测这两种抗抑郁药物的疗效。

（2）色氨酸羟化酶（TPH）：

该酶是5-HT生物合成的限速酶，位于人类的11号染色体短臂。TPH有218AC、1067GA和347TA三个多态性位点，关联分析发现218AC基因频率在抑郁障碍患者组与健康对照组之间有显著性差异。最新研究发现，TPH还有一个亚型（TPH2）位于12号染色体。有学者发现在细胞水平上，该区的一个功能变异（Arg441His）与色氨酸的功能异常有关；更重要的是，这种变异与自杀行为密切相关。

（3）单胺氧化酶A（MAO-A）：

该酶是中枢神经系统单胺类神经递质的代谢酶，基因位于X染色体。目前仅发现一个多态性位点EcoRV与男性抑郁障碍相关。EcoRV2-uVNTR1单倍体在男性抑郁障碍患者中出现频率显著高于对照组，携带EcoRV2等位基因的男性抑郁障碍患者的HAMD抑郁量表的睡眠障碍因子分数也显著升高。

（4）多巴胺羟化酶（DβH）：

该酶是多巴胺生成去甲肾上腺素的关键酶，基因位于染色体9q34。其外显子2的G444A多态性与体内DβH的活性有密切关系，GG基因型抑郁障碍患者的DβH活性降低，较少出现精神病性症状，故推测GG基因型是抑郁障碍不产生精神病性症状的保护因子。

（5）细胞色素P450酶系：

基因多态性研究发现，细胞色素P450酶系与抗抑郁药的代谢有关，在药物相互作用方面具有重要意义，如CYP2D6基因型变异可以导致慢代谢表型（PM）出现，在联合使用SSRIs与TCAs时，会大大升高TCAs的血药浓度，引起严重或致死的5-HT综合征或抗胆碱能毒性。

针对以上众多候选基因，有学者进行了大规模的meta分析，纳入了183项研究，涉及102个基因的393种表型。研究发现与抑郁障碍相关的基因包括：编码载脂蛋白E（APOE）基因、鸟嘌呤核苷酸结合蛋白3（GNB3）基因及5-HT转运体基因（SLC6A4）。然而，针对以上各基因的meta分析结果却各不相同。总体而言，根据现有研究无法明确任何单个的候选基因与抑郁障碍发生的关系。

七、心理社会因素

采用单一遗传因素显然无法满意地解释抑郁障碍的病因。一般认为，遗传因素在抑郁障碍的发生中可能导致了一种易感素质的产生，例如某种神经递质系统或其他生理功能的不稳定。而具有这种易感素质的人在一定环境因素的诱发下发病。易感素质并非全或无的存在，而是呈现一种过渡状态。较为易感的人在较轻的环境因素影响下便可能发病；而不易感的人在极重大的环境因素影响下仍可能不发病。当然，易感素质并不一定完全来自遗传，早年生活经历如童年丧亲的影响作用也是不可忽视的。

1.生活事件与环境应激事件

应激性生活事件与心境障碍，尤其与抑郁障碍的关系较为密切。抑郁发作前92%的患者有促发生活事件。Brow等发现抑郁障碍妇女在发病前1年所经历的生活事件频度是正常人的3倍。Paykel发现人们在经历一些可能危及生命的生活事件后6个月内，抑郁障碍发病风险增加6倍，提出生活事件在抑郁障碍的发生中起促发作用。负性生活事件，如丧偶、离婚、婚姻不和谐、失业、严重躯体疾病、家庭成员患重病或突然病故，均可导致抑郁障碍的发生，丧偶是与抑郁障碍关系最密切的应激源。另外，经济状况差、社会阶层低下者易患抑郁障碍。

临床观察发现，首次发作前出现应激事件的概率更高。一种解释是，发生于首次发作前的应激性生活事件会在导致患者脑生理活动的持久性改变，比如在动物可观察到持续应激导致海马体积缩小。这种持久性改变可能会改变某些神经递质系统以及细胞内信号转导系统的功能状态，还可能出现神经元的丧失及突触体的减少等组织结构上的改变，继而打破内分泌系统和免疫系统的平衡，致使患者处于一种高危状态，此后不需要明显的应激事件也会再次发作。

2.心理学理论

有关抑郁障碍发生的心理学理论颇多，涉及精神分析理论、学习理论、认知理论等。

精神分析理论强调童年经历对成年期障碍的影响，将抑郁障碍看作对亲密者所表达的攻击，以及未能摆脱的童年压抑体验。弗洛伊德认为抑郁可继发于“丧失客体”（包括实际的客体或某种“抽象”客体的丧失），包括亲子分离、幼年丧亲、父母的养育风格、儿童期性虐待、亲友关系与社会支持系统、情感表达、婚姻及生活事件等。另外一些精神分析学家认为抑郁障碍是存在于自我与超我之间的矛盾，或自我内部的冲突。

学习理论则采用“习得性无助”来解释抑郁障碍的发生。动物试验中发现，将动物放入一个无法脱逃的反复电击环境中。动物在开始时会拼命地试图摆脱。一段时间后，它会完全放弃努力，因为它了解到这种处境是无法摆脱的，它是处于一种无助状态。而患有抑郁障碍的人具有相同的无助体验。如果医生使患者获得一种对自我当前状态的控制和支配感，抑郁状态就会好转。因此采用行为奖赏和正性强化方法治疗抑郁障碍有效。

认知理论认为，抑郁障碍患者存在一些认知上的误区，如对生活经历消极的扭曲体验、消极的自我评价以及悲观无助。认知疗法的目的就是辨认这些消极的认知误区，采用行为作业方法来矫正患者的思维。

3.人格特征

病前人格与抑郁障碍之间的关系很复杂。认知行为模式认为，抑郁障碍患者存在病前人格的易感性（以适应不良型或抑郁源性认知结构为特征）。目前较为公认的研究结果是，抑郁障碍与神经质、消极人格特征关系密切。

Winokur倡导不同的病因模式，强调“抑郁谱系障碍”。这种模式认为反社会人格障碍（ASPD）和酒依赖是抑郁谱系障碍的一部分。家系研究的结果支持这种观点，抑郁障碍先证者的一级亲属中ASPD和酒依赖的发生率增加。这些亲属被认为患有“抑郁谱系障碍”，并且通常在出现抑郁障碍的同时可表现出某些性格缺陷。后续研究在重复验证这种模式时均发现了不同程度支持“抑郁谱系障碍”特征的证据，如早发性抑郁、女性、婚姻不稳定和生物学差异。尽管如此，在现有证据的基础上，看待抑郁障碍与人格特征之间关系的研究结果仍需慎重。

（王刚）

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