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十神经生理（第4页）

七、神经免疫

双相情感障碍共病率高是一个不争的事实，尤其是代谢和自身免疫性疾病。临床研究发现近50%双相情感障碍患者至少共病一种疾病，而这些疾病多为心血管疾病、糖尿病、血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗等与免疫功能紊乱有关的疾病。因此，神经免疫功能紊乱被认为是双相情感障碍与上述疾病共病的主要机制。且一些自身免疫性疾病，如银屑病、克隆氏病、格林巴利综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等患者，共患双相情感障碍的患病率高于普通人群。

双相情感障碍患者存在免疫相关基因多态性、基因表达、促炎症因子上升、抗炎因子下降等改变。且炎症因子水平的改变在双相情感障碍的急性期和缓解期都存在不同程度异常，并可能与症状特征、病程、认知功能水平、治疗应答和预后相关。如研究发现双相情感障碍患者在躁狂急性期血浆IL-23和TGF-β1水平显著高于正常对照组，治疗8周后，临床治愈患者的血浆IL-23、TGF-β1、TNF-α以及IL-17水平均较基线显著下降。

目前，有关双相情感障碍的免疫功能失调假说主要认为双相情感障碍患者存在自身免疫功能失调现象，且激活状态与其严重程度、复发、预后、共病以及药物疗效等相关。但自身免疫功能失调可能并非病因，而只是起病后神经损伤的发展机制。双相情感障碍急性发作后，启动炎症反应信号和小胶质细胞活化，从而诱导细胞因子和炎症物质活化，改变或损伤神经元和突触，影响神经突触传递。经历多次病情反复后，免疫系统的负反馈机制将被抑制，从而产生系统毒性作用，导致大脑功能的不稳定，对外界应激事件更加敏感，引起情绪不稳定和认知功能损伤。

八、心理社会因素

研究发现，负性生活事件会增加双相抑郁发作，而某种类型的负性及正性生活事件则会增加双相躁狂发作。但绝大部分这些研究很难证实引起疾病发生的这些心理社会因素与该疾病发展有关。也就是说，在疾病发展过程中，生活应激事件与情绪之间的关系到底是持久的，还是多变的？发展精神病理学观点强调基因、神经生理、应激及心理因素之间这种相互作用关系在疾病进展过程中起着重要作用。

九、神经影像

近年来，双相情感障碍的神经影像学的研究进展非常快，相关研究结果对探索双相情感障碍的发病原因及其致病机制提供了重要的生物学证据。双相情感障碍的神经影像学（neuroimaging）检查技术包括结构性影像学和功能性影像学技术，前者包括计算机体层摄影术（CT）和磁共振成像（MRI），后者包括单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、正电子发射计算机扫描（PET）和功能性磁共振成像（functionalMRI，fMRI）、磁共振波谱（magneticresonancespectroscopy，MRS）和弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）等。前者主要反映脑部结构的形态学改变，而后者还可以显示脑功能状态的变化，可以通过检测局部脑血流、脑葡萄糖代谢、受体的功能状态、脑组织耗氧情况、脑组织生化代谢和神经纤维传导等来反映大脑的精神活动。虽然目前的研究结果仍不尽一致，但根据目前现有的研究结果，双相情感障碍的影像学改变主要涉及额叶、基底节、扣带回、杏仁核、海马等与认知和情感调节关系较密切的神经环路的损害，也涉及以上脑功能区皮质下白质的微观结构改变，这些改变可能是导致皮层和皮层下连接损害和脑功能连接损害，最终导致双相情感障碍的临床症状发生。

（一）结构影像

双相情感障碍患者的大脑结构异常主要包括前额叶、边缘系统前部和中部脑区局部灰质的容积减少及白质结构变化，非特异性的脑室扩大，白质高信号增加等异常表现，发病年龄早的患者表现往往更为明显。碳酸锂对双相情感障碍患者大脑结构改变有显著作用，可以增加内侧颞叶和前扣带回的容积，但药物对局部大脑结构的具体作用机理尚未明确。Bora等对双相情感障碍灰质异常研究进行了Meta分析，提示双相情感障碍患者存在左侧前扣带回皮质、右侧额叶-岛叶皮质的灰质减少，在疾病的早期阶段额叶-岛叶皮质异常不明显，而慢性病人中病程长的患者与基底神经节、前扣带回亚属（subgenualACC）和杏仁核的灰质增加存在相关性；而锂盐治疗可以逆转前扣带回灰质体积减小。Ellison-Wright等Meta分析也表明，双相情感障碍患者的灰质减少部位为前扣带回和双侧岛叶，而精神分裂症患者则表现为额叶、颞叶、扣带回和岛叶皮层、丘脑的广泛下降，两者存在一定的重叠。DePeri等Meta分析也支持双相情感障碍与精神分裂症之间脑结构异常存在重叠，总体上两者的首发患者都表现灰质和白质体积减小、侧脑室扩大，并且双相情感障碍患者白质体积减小更明显，而精神分裂症患者灰质体积减小和侧脑室扩大更明显。

（二）功能影像

PETSPECT研究虽然结果各不一致，但是总体上显示双相情感障碍抑郁发作时全脑血流代谢弥漫性降低，以额叶和前扣带回更为明显；而躁狂发作时全脑血流增加和代谢亢进的倾向。在受体水平，额叶、基底节部位的D2受体结合状态和分裂症类似，在非精神病性双相情感障碍患者和健康者之间无差异，但在伴有精神病性症状的双相情感障碍患者存在D2受体结合过度，与精神分裂症患者一致。

大多数fMRI研究结果显示，与情绪调节相关的皮质-边缘系统通路（包括前额叶皮质部分、前扣带皮质、杏仁核、丘脑和纹状体等）过度激活可能最终导致了双相情感障碍的情感症状发作，故有学者据此提出双相情感障碍前边缘系统过度激活模型（anteriorlimbicover-activationmodel）的假说。

多数MRS研究显示双相情感障碍患者前额叶皮质N-乙酰天门冬氨酸（NAA）浓度减低，有研究虽不支持该结论但发现基线NAA浓度可以预测药物疗效；也有研究发现双相情感障碍患者前额叶皮质的脂质水平和谷氨酸谷氨酰胺水平增高。

DTI研究发现双相情感障碍患者前额白质纤维束结合性降低，皮质与皮质下神经纤维功能连接异常。

综上，双相情感障碍的影像学改变主要涉及额叶、基底节、扣带回、杏仁核、海马等与认知和情感调节关系较密切的神经环路损害，也涉及这些脑功能区皮质下白质的微观结构改变，从而出现皮层和皮层下连接损害和脑功能连接损害，最终导致双相情感障碍的情感症状发作。

十、神经生理

（一）神经细胞信息传递系统功能异常

研究发现，双相情感障碍患者存在鸟苷酸结合蛋白（G蛋白）活性异常增强，可能意味着G蛋白高活性是双相情感障碍的一种素质标记，也可能是一种功能状态，表现为躁狂患者Gp蛋白活性增强，而抑郁患者Gs功能亢进。碳酸锂对Gp、Gs两种蛋白均有抑制作用，这可能是碳酸锂对双相情感障碍躁狂发作和抑郁发作都有治疗作用的机制。而拉莫三嗪可能是通过下调5-HT

1A

介导的腺苷酸环化酶活性起抗抑郁和稳定心境的作用。

另有研究发现双相情感障碍患者存在细胞内Ca

2+

释放活动增加，未经治疗的双相抑郁患者细胞内的Ca

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水平明显高于单相抑郁患者，但治疗后双相情感障碍患者的Ca

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水平与健康对照无差异，由此推断认为细胞内Ca

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水平升高可能是双相情感障碍的状态性标志。

（二）点燃及敏感作用假说在双相情感障碍发病及复发或循环发作中的意义

许多双相情感障碍患者在遭遇精神创伤如考试失败、失恋、失业等之后发病，或者这些生活事件等应激因素导致病情恶化或引起疾病复发。1992年Post提出了心境障碍点燃假说。该假说的理论基础是指，重大的心理社会应激因素在心境障碍发病起始阶段有着至关重要的作用。而这种点燃假说的提出正是运用发展精神病理学观点来解释应激和情感障碍之间存在着变化关系。另外，行为敏感性在疾病的复发、快速循环研究中也较为常见，有的学者在点燃假说基础上提出了敏感作用假说这一概念，另有学者认为无论是双相抑郁还是单相抑郁发作，之前住院治疗的次数可以高度预测之后疾病复发的可能性。在点燃效应模型中存在应激敏感作用这一元件，假说认为对应激源的敏感性可以促使双相情感障碍疾病的初发及快速循环，可以看出，点燃假说与敏感作用理论基础具有同源性。

但点燃假说及之后的敏感作用至今并未得到一致的认可，当然原因是多方面的，如样本量的选取及研究方法的局限与不同。另外双相情感障碍相关研究存在着与单相抑郁研究一样的不足之处，也就是说已有的这些研究更多是着重于生活应激事件的频率，而忽视了应激事件本身所产生的影响问题。相信，对这一理论的肯定还需要更多更完善的相关研究来加以证实。

十一、神经认知

随着双相情感障碍神经影像学研究的兴起，神经认知研究逐渐引起学界关注。截至目前，虽然国内已有部分研究显示出双相情感障碍患者存在某些特征性认知功能损害，但鉴于疾病的复杂性，这些结果尚不足以得出确切结论，尤其在与其他精神障碍的鉴别方面，结论并非一致。双相情感障碍可能存在着广泛的认知功能损害，且急性发作期的广泛认知功能损害可持续至缓解期。此外，也有研究从认知遗传学角度对双相情感障碍Ⅰ型认知功能与G72基因rs947267多态性关联进行了研究，结果显示稳定期双相情感障碍Ⅰ型患者存在注意、记忆和执行功能损害，未发现G72基因r9947267多态性与双相情感障碍Ⅰ型存在关联，但该基因多态性与某些认知功能可能存在关联。

（方贻儒洪武）

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